Im Italien des 17. Jahrhunderts sorgt Michelangelo Merisi, besser bekannt als Caravaggio (Riccardo Scamarcio), für Aufsehen und zieht den Unmut der Behörden auf sich. Er betrachtet sich selbst als Mann des Volkes, der die festgefahrenen Regeln der Kunst und die Konventionen in Frage stellt. In seinen Heiligenbildern verwendet er Prostituierte, Diebe und Obdachlose als Modelle, was die kirchliche Obrigkeit empört. Als Papst Paul V (Maurizio Donadoni) erfährt, dass Caravaggio in einen Mordfall verwickelt ist, schickt er seinen besten Geheimagenten, den Schatten (Louis Garrel), um die Angelegenheit zu klären. Während der Schatten in Caravaggios schillernde Welt eintaucht, erlebt er die Faszination, die der Maler auf die einfachen Menschen ausübt. Unwissentlich ahnt Caravaggio nicht, dass sein Schicksal in den Händen eines Spions liegt, der finstere Absichten hegt.